HSPA4，也被称为HSP70，是一个关键的蛋白质，参与底物结合和释放循环[1][2]。它包含两个结构域，一个N末端的核苷酸结合结构域(NBD)和一个C末端的底物结合结构域(SBD)[1][2]。NBD负责与ATP结合，而SBD通过与底物结合来提供特异性[1][2]。HSP70的相互作用循环涉及开放和闭合状态之间的构象改变，这取决于ATP或ADP的存在[1][2]。在开放状态下，当ATP结合时，底物可以轻松进入SBD的结合口[2]。然后，ATP水解为ADP，导致HSP70和底物的构象变化[2]。一种核苷酸交换因子(NEF)介导ADP的释放，使ATP结合并随后释放底物[1]。底物的结合和释放循环对HSP70的功能至关重要[1]。

HSP70在不同生物过程中具有多种作用。它有助于癌细胞中E-cadherin二聚体的组织形成，并延缓癌细胞的迁移[3]。HSP70在癌细胞中具有抗转移功能[3]。它还在将错误折叠的蛋白质传递到26S蛋白酶体降解时发挥作用[4]。有多条传递途径参与其中，涉及BAG-1、BAG-6、HSP110、CHIP、SGTA、TRC35、UBL4A和RNF126等蛋白与HSP70在底物降解过程中的协同作用[4]。BAG-1和HSP70与CHIP共同作用，使底物泛素化并与蛋白酶体连接[4]。HSP110参与释放HSP70中的ADP以促进底物释放[4]。SGTA在细胞质中检测特定底物，并在HSP110的帮助下招募底物-HSP70复合体[4]。

此外，HSP70在TNFα和A20对乳腺癌细胞系的调控中起着重要作用[5]。A20缺失导致HSP70的蛋白质降解，从而引发由TNFα诱导的凋亡信号[5]。在基底/TNBC细胞中，A20介导了HSP70的上调，有助于保护细胞免受由TNFα引起的凋亡性细胞死亡的影响[5]。

总而言之，HSPA4（HSP70）在底物结合和释放循环中发挥着核心作用，包括NBD和SBD结构域[1][2]。它具有多种功能，如有助于E-cadherin二聚体的组织形成，延缓癌细胞迁移，并协助将错误折叠的蛋白质传递给蛋白酶体降解[3][4]。HSP70在TNFα和A20对乳腺癌细胞系的调控中也起着重要作用，影响细胞存活[5]。

根据提供的上下文信息，以下是对HSPA4（也称为Hsp70）的关键观点的提取：

HSP70在处理由微热损伤引起的热损伤蛋白质方面起着关键作用。在低损伤时立即被招募，从而消除了泛素-蛋白酶体系统(UPS)的需要[6]。
在严重热损伤条件或HSP70功能异常时，p97的参与变得明显。在损伤蛋白质泛素化后，它被招募并帮助处理这些蛋白质[6]。
HSP70通常通过稳定抗凋亡的Bcl-2家族蛋白和抑制caspase-3的切割来保护细胞免受凋亡的影响。然而，在癌细胞中，pUL138蛋白的表达可以直接结合并阻断HSP70的功能，导致凋亡[7]。
HSP70有助于稳定不结合RNA的与神经元退化和神经退行性疾病病理相关的TDP-43蛋白质。HSP70的ATP依赖的伴侣作用活性降低导致TDP-43螺旋体坍缩为凝胶，可能有助于形成神经退化细胞中观察到的细胞核内和细胞质内聚集物[8]。
HSP70参与调节针对病原体感染产生的炎症介质TNF-alpha的表达。通过抑制Ca2+信号传导和激活ERK途径，上调HSP70有助于下调TNF-alpha的表达[9]。
α-硫酸脂肪酸在热应激条件下在肠上皮细胞中具有保护作用。它促进HSP70的转录激活，有助于维持细胞内稳态并减少细胞损伤。α-硫酸脂肪酸还可以防止热应激引起的肠上皮完整性破坏[10]。

总的来说，HSP70是一个重要的伴侣蛋白，在细胞应激反应、蛋白质处理、凋亡调节、RNA稳态和炎症反应调节中扮演着重要角色。它的功能可以受到各种因素和途径的影响，突显了它在维持细胞健康和预防疾病进展中的重要性。

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图[7]

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